Исследователи из Rutgers Health и других научных центров выяснили, почему популярный препарат для лечения лейкоза со временем теряет эффективность у большинства пациентов, а также предложили возможный способ преодоления этой устойчивости.

Новый механизм устойчивости к терапии

В ходе работы команда ученых обнаружила белок, который позволяет раковым клеткам изменять форму митохондрий — органелл, отвечающих за выработку клеточной энергии. Эти изменения защищают клетки от действия венетоклакса (торговое название Venclexta), широко применяемого препарата для лечения острого миелоидного лейкоза. Со временем эффективность венетоклакса часто снижается, что затрудняет лечение заболевания.

Когда исследователи блокировали этот белок у мышей с человеческим острым миелоидным лейкозом, экспериментальные соединения восстанавливали активность венетоклакса и увеличивали выживаемость животных. Эти результаты, опубликованные в журнале Science Advances, раскрывают неожиданный механизм лекарственной устойчивости и открывают новые перспективы для терапии одного из самых опасных видов рака крови у взрослых.

Роль митохондрий и белка OPA1

Как объясняет доцент Кристина Глитсу из Rutgers, митохондрии меняют свою структуру, чтобы предотвратить апоптоз — процесс клеточного самоубийства, запускаемый препаратами вроде венетоклакса. Хотя венетоклакс способен вызвать ремиссию у многих пациентов с острым миелоидным лейкозом, почти у всех со временем развивается устойчивость к лечению. Пятилетняя выживаемость при этом заболевании остается на уровне 30%, а ежегодно болезнь уносит около 11 000 жизней только в США.

С помощью электронной микроскопии и генетических скринингов команда Глитсу установила, что устойчивые к терапии клетки лейкоза вырабатывают аномально много белка OPA1, который организует внутреннюю структуру митохондрий. Клетки с повышенным уровнем OPA1 формируют более плотные и многочисленные складки (кристы) во внутренней мембране митохондрий, удерживая цитохром c. В норме цитохром c выходит из митохондрий, чтобы инициировать гибель клетки.

Подтверждение на образцах пациентов

Эти выводы были подтверждены на образцах пациентов с лейкозом. У людей, у которых произошел рецидив после терапии, кристы были значительно уже, чем у недавно диагностированных пациентов, особенно у тех, кто ранее получал венетоклакс.

Перспективы комбинированной терапии

Чтобы проверить, может ли ингибирование структурных изменений митохондрий восстановить чувствительность к лечению, команда протестировала два экспериментальных ингибитора OPA1. У мышей с пересаженными человеческими клетками лейкоза добавление ингибиторов OPA1 к венетоклаксу как минимум удваивало продолжительность жизни по сравнению с применением одного венетоклакса.

Комбинированный подход оказался эффективным при различных подтипах лейкоза, включая формы с мутациями p53, которые обычно связаны с плохим прогнозом и выраженной лекарственной устойчивостью.

Дополнительные преимущества ингибиторов OPA1

Результаты также показали, что ингибиторы OPA1 могут иметь преимущества, выходящие за рамки восстановления стандартных путей гибели клеток. Эксперименты показали, что клетки без OPA1 становятся сильно зависимыми от питательного вещества глутамина и уязвимыми к ферроптозу — железозависимому типу клеточной гибели, вызванному повреждением липидов.

Важно отметить, что исследования на мышах показали: эти соединения не нарушают развитие нормальных кровяных клеток, что критически важно при разработке новых методов лечения лейкоза для людей.

Перспективы дальнейших исследований

Исследование находится на ранней стадии. Ингибиторы OPA1, разработанные коллегами из Университета Падуи (Италия), пока являются ведущими соединениями и требуют дальнейшей доработки перед началом клинических испытаний. По словам Глитсу, возможно, потребуется создание третьего поколения соединений для улучшения растворимости и других свойств препарата.

Тем не менее, Глитсу считает, что эта работа указывает на перспективное терапевтическое направление для устойчивых форм лейкоза и, возможно, других видов рака. OPA1 сверхэкспрессирован при нескольких типах опухолей и связан с плохим прогнозом и устойчивостью к терапии при раке груди, легких и других злокачественных новообразованиях.

Rutgers Cancer Institute в партнерстве с RWJBarnabas Health является единственным в Нью-Джерси комплексным онкологическим центром, аккредитованным Национальным институтом рака США.