С помощью специализированного микроскопа ученым удалось впервые зафиксировать, как антибиотик взаимодействует с кишечной палочкой. Высокоточные снимки показали, каким образом препарат разрушает защитные структуры бактерии. Это открытие может стать основой для новых методов борьбы с устойчивыми формами бактерий, которые из-за замедленного метаболизма плохо поддаются стандартной терапии.

Гонка вооружений: антибиотики против бактерий

Современная борьба с бактериями напоминает бесконечную гонку вооружений: ученые разрабатывают новые антибиотики, а микробы — новые способы защиты. Особенно трудно справиться с так называемыми грамотрицательными бактериями, к которым относятся возбудители пневмонии, менингита, брюшного тифа и других опасных заболеваний.

Главная сила этих бактерий — уникальное строение клеточной стенки. Помимо основной цитоплазматической мембраны, их окружает вторая, очень прочная внешняя мембрана, состоящая из макромолекул липополисахаридов. Эта плотная структура создает почти непреодолимый барьер для большинства лекарств, что делает грамотрицательные бактерии крайне устойчивыми.

Полимиксины: последняя линия обороны

Когда обычные антибиотики оказываются бессильны, врачи вынуждены прибегать к препаратам группы полимиксинов — их используют как последнее средство. Долгое время было известно, что полимиксины атакуют внешнюю мембрану бактерий, но детали этого процесса оставались неясными. Исследователи не до конца понимали, как именно работает этот «механизм убийства» и почему даже мощные препараты иногда оказываются неэффективными.

Новое исследование: как антибиотик разрушает защиту бактерии

Группа британских ученых под руководством биолога Эндрю Эдвардса из Имперского колледжа Лондона решила подробно изучить этот вопрос. В своей работе, опубликованной в журнале Nature Microbiology, они применили комбинацию биохимических методов и сканирующего атомно-силового микроскопа, способного различать объекты размером в несколько нанометров. С помощью этого инструмента исследователи наблюдали за кишечной палочкой Escherichia coli, обработанной полимиксином B.

На идеально гладкой поверхности клетки начали появляться странные выпуклости и вздутия, которые затем прорывались наружу, словно пузыри. Через несколько минут после их появления бактерия стремительно теряла свои защитные липополисахариды, которые ученые обнаружили в питательном растворе.

Изображения E. coli, подвергнутой воздействию полимиксина B. Показаны изменения во внешней мембраны бактерии. Слева направо: без обработки; бактерия после 15 минут воздействия антибиотика; после 30 минут; после 60 минут; после 90 минут / © Carolina Borrelli, Edward Douglas et al., Nature Microbiology

Оказалось, что антибиотик не разрушает клеточную стенку одним ударом, а действует как «сапер». Его присутствие дезориентирует бактерию, которая в панике пытается укрепить свою защиту, спешно добавляя новые «кирпичи» липополисахаридов. В этом аврале бактерия теряет контроль над процессом: пока она укрепляет одну часть стенки, из другой выпадают старые элементы, образуя временные бреши.

«Антибиотик работает как лом: он помогает этим кирпичам выпадать из стенки. Внешняя мембрана при этом не разрушается полностью, а в ней появляются локальные дефекты — сквозные участки, через которые антибиотик проникает к внутренней мембране и наносит смертельный удар», — объясняет Эдвардс.

Почему антибиотик иногда не действует

Однако у этой истории есть и вторая, не менее важная сторона. Ученые выяснили, почему полимиксин B иногда оказывается неэффективным. Оказалось, описанный механизм работает только против активных, растущих бактерий.

Когда условия становятся неблагоприятными, например, исчезают питательные вещества, микроорганизмы могут впадать в состояние покоя — своеобразную спячку. В этом состоянии их метаболизм замедляется, они не растут и не размножаются, но и не погибают, а просто ждут. Эдвардс и его коллеги обнаружили, что спящие бактерии перестают производить свою «броню», и полимиксин B становится для них безвредным — ему просто не на что воздействовать.

Как «разбудить» бактерии и победить их

Чтобы обойти эту защиту, ученые попробовали «разбудить» спящие E. coli, добавив в среду сахар — простой источник питания. Эксперимент оказался успешным: бактерии вышли из спячки, возобновили производство липополисахаридов, и полимиксин B снова стал эффективен, уничтожив их.

По мнению авторов исследования, теоретически можно попытаться пробуждать спящие бактерии в организме пациента с помощью определённых сахаров, чтобы затем уничтожить их антибиотиком. Однако такой подход несет риск: пробуждение патогенов может привести к их быстрому размножению и обострению болезни.

Более перспективным направлением ученые считают разработку комбинированной терапии, при которой одни препараты будут обходить состояние спячки, не пробуждая микроорганизмы, а другие — наносить точечный удар по известному теперь механизму. Такой подход может помочь справиться даже с самыми устойчивыми патогенами.