Исследование, проведенное при участии нескольких научных организаций, выявило ключевые биологические изменения, которые могут помочь определить, приводят ли изменения в мозге, связанные с болезнью Альцгеймера, к развитию деменции.

Особенности исследования

В работе были использованы образцы мозговой ткани пожилых людей с когнитивными нарушениями и без них, а также образцы от столетних людей с сохранёнными когнитивными функциями. Анализ показал, что иммунные клетки мозга — микроглия — проявляют различные клеточные программы и состояния, связанные как с прогрессированием заболевания, так и с устойчивостью к нему. Эти результаты указывают на важную роль микроглии в развитии болезни Альцгеймера и открывают новые направления для поиска методов лечения.

Болезнь Альцгеймера и микроглия

Болезнь Альцгеймера поражает более 55 миллионов человек по всему миру и обычно ассоциируется с накоплением амилоид-β бляшек и тау-белковых клубков в мозге. Однако наличие этих биологических признаков не всегда соответствует когнитивному состоянию человека: некоторые люди с выраженными патологическими изменениями сохраняют когнитивное здоровье. Это обстоятельство привело к более детальному изучению реакции клеток мозга на аномальные белки, а не только к оценке степени патологии.

Микроглия выполняет защитные функции в мозге, однако её поведение может меняться по мере развития болезни. Понимание этих изменений может объяснить, почему некоторые люди сохраняют устойчивость к когнитивному снижению, и способствовать поиску новых способов профилактики деменции.

Различные пути устойчивости

Исследование показало, что устойчивость к повреждениям, связанным с болезнью Альцгеймера, может реализовываться разными биологическими путями. Сравнение мозговой ткани людей с деменцией, без деменции и столетних с сохранёнными когнитивными функциями выявило различные реакции микроглии, связанные с защитой от последствий заболевания.

Для изучения механизмов устойчивости были объединены современные методы пространственной транскриптомики и секвенирования отдельных клеток. Это позволило выделить шесть тканевых доменов, отражающих разные стадии прогрессирования болезни. Особое значение имел переход от областей с преобладанием амилоид-β бляшек к областям, связанным с тау-патологией и нейродегенерацией, сопровождающийся значительным изменением поведения микроглии.

Стадии и механизмы изменений

На ранних стадиях заболевания микроглия переходила в воспалительное состояние, связанное с амилоидными бляшками. На более поздних стадиях клетки переходили в состояние, связанное с представлением антигенов, что совпадало с развитием тау-патологии. Этот переход может быть биологической точкой, определяющей, приведёт ли патология Альцгеймера к повреждению клеток мозга и деменции.

Устойчивость проявлялась по-разному у разных людей. У пожилых людей с амилоидными бляшками, но без деменции, наблюдалась ранняя реакция микроглии без перехода в позднее иммунное состояние. У столетних людей активировалась более поздняя программа микроглии, но эта реакция происходила в основном без связи с накоплением тау-белка.

Таким образом, устойчивость — это не только отсутствие патологии, но и способность мозга контролировать, перенаправлять или адаптировать свою реакцию на патологические изменения.

Перспективы для терапии

Полученные данные могут способствовать разработке более точных методов лечения болезни Альцгеймера. Вместо фокусирования исключительно на удалении амилоидных бляшек, будущие терапии могут быть направлены на поддержание полезной ранней активности микроглии или на влияние на переход между различными состояниями этих клеток. Молекулы, участвующие в этих переходах, могут стать перспективными терапевтическими мишенями.

Время начала лечения также может играть ключевую роль: наибольшая эффективность может быть достигнута до того, как воспалительная активность начнёт связываться с тау-патологией, нейродегенерацией и когнитивным снижением.

Эти открытия открывают новые возможности для воздействия на состояния микроглии, в том числе через такие пути, как TREM2, и для продления устойчивости, а не только для удаления бляшек. Понимание причинной роли переходов микроглии может привести к появлению новых терапевтических подходов для замедления или предотвращения прогрессирования болезни Альцгеймера.