Люди, обладающие вариантом APOE2 гена аполипопротеина E, как правило, отличаются большей продолжительностью жизни и пониженным риском развития болезни Альцгеймера. Хотя это преимущество известно давно, его биологические механизмы оставались неясными.

Новые данные о роли APOE2

Недавнее исследование, опубликованное в журнале Aging Cell, указывает на то, что APOE2 способствует защите ДНК нейронов и препятствует клеточному старению. Сенесценция — это состояние повреждённых и плохо функционирующих клеток, которое становится более распространённым с возрастом и связано с нейродегенерацией. Результаты исследования показывают, что влияние APOE выходит за рамки его известной функции в транспорте холестерина, и различные варианты этого гена могут определять способность клеток мозга сохранять и восстанавливать свой генетический материал с течением времени.

Сравнение вариантов APOE

Существует три распространённых варианта APOE: APOE2, APOE3 и APOE4. Они различаются всего двумя аминокислотами, но оказывают разное влияние на старение мозга. APOE4 считается наиболее значимым генетическим фактором риска позднего начала болезни Альцгеймера, тогда как APOE2 ассоциируется с большей продолжительностью жизни и сниженным риском деменции.

Для изучения влияния вариантов APOE на старение нейронов были использованы индуцированные плюрипотентные стволовые клетки человека, генетически модифицированные только по локусу APOE. Эти клетки дифференцировали в два типа нейронов: тормозные ГАМК-ергические и возбуждающие глутаматергические. Также были исследованы ткани гиппокампа у пожилых мышей с введёнными человеческими генами APOE2, APOE3 или APOE4.

Защита ДНК и устойчивость к старению

Исследование показало, что нейроны с APOE2 накапливают меньше повреждений ДНК. Анализ экспрессии генов выявил, что ГАМК-ергические нейроны с APOE2 активируют пути, связанные с восстановлением ДНК и реакцией на повреждения, в то время как нейроны с APOE4 демонстрируют паттерны, связанные с болезнью Альцгеймера. Прямые измерения разрывов цепей ДНК подтвердили, что нейроны с APOE2 имеют значительно меньше повреждений по сравнению с другими вариантами.

Кроме того, нейроны с APOE2 оказались более устойчивыми к сенесценции. При воздействии радиации или химиотерапевтического препарата доксорубицина, вызывающих повреждение ДНК, нейроны с APOE2 демонстрировали более низкие уровни маркёров сенесценции (включая p16 и CRYAB), меньшие ядрышки и лучше сохранившуюся ядерную архитектуру, что свидетельствует о поддержании более здоровой внутренней структуры клеток.

Возможность передачи защитного эффекта

В ходе экспериментов было установлено, что добавление рекомбинантного белка APOE2 к нейронам с APOE4 снижает сигналы повреждения ДНК после облучения. Это указывает на возможность передачи части защитного эффекта APOE2, а не только его врождённого наличия у носителей соответствующего варианта гена.

Подтверждение на модели мышей

Эксперименты на мышах показали аналогичные результаты: пожилые животные с APOE2 имели меньшие ядрышки, более высокие уровни ядерного белка Lamin A/C и лучше сохранившийся гетерохроматин в гиппокампе по сравнению с мышами с APOE3 или APOE4. Эти характеристики связаны со здоровым старением клеток мозга и подтверждают данные, полученные на человеческих нейронах.

Новое понимание роли APOE

Повреждение ДНК и клеточная сенесценция всё чаще рассматриваются как ключевые факторы старения и возрастных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера. Исследование связывает главный ген долголетия с двумя наиболее активно изучаемыми признаками старения — способностью нейронов защищать свой геном и сопротивляться клеточному старению.

Перспективы для терапии

Результаты исследования позволяют предположить, что методы, направленные на улучшение восстановления ДНК или удаление сенесцентных клеток из мозга, могут воспроизвести некоторые естественные преимущества APOE2. Такие стратегии в будущем могут быть полезны для людей с более высоким риском, несущих вариант APOE4.

Планируется дальнейшее изучение механизмов, с помощью которых APOE2 стабилизирует ядерную оболочку и усиливает восстановление ДНК, а также поиск соединений, имитирующих действие APOE2 или целевых методов восстановления ДНК для защиты людей с APOE4 — группы с наибольшим генетическим риском болезни Альцгеймера.