Биоинженеры из MIT выявили гены, обеспечивающие защиту бактерий от вирусов, которые по своей структуре отличаются от ранее известных аналогов. В ходе исследования было обнаружено более 5000 потенциальных защитных систем, а лабораторные испытания подтвердили эффективность 42 из них, что значительно расширило перечень известных механизмов клеточной защиты.

Адаптация бактерий и поиск новых защитных генов

Бактерии постоянно приспосабливаются для противостояния бактериофагам. Их иммунные механизмы, такие как системы CRISPR-Cas и рестриктазы, обладают высокой молекулярной специфичностью. Ранее поиск новых защитных генов осуществлялся вручную, преимущественно в так называемых «островках защиты» рядом с уже изученными элементами ДНК. Такой подход не позволял выявлять одиночные гены и системы, расположенные на мобильных участках генома, например, в плазмидах, из-за чего значительная часть защитных механизмов оставалась неизвестной.

Автоматизация поиска с помощью машинного обучения

В рамках исследования был разработан алгоритм DefensePredictor на основе белковой языковой модели ESM2. Эта модель анализирует аминокислотные последовательности по аналогии с обработкой текста нейросетями. Для обучения использовались данные 17 тысяч геномов прокариот, включающие 15 тысяч известных защитных белков и 186 тысяч обычных белков, что позволило алгоритму выявлять скрытые структурные закономерности.

Помимо структуры белка, программа учитывала 119 геномных параметров, таких как длина гена, расстояние до соседних генов и соотношение нуклеотидов. Обученная нейросеть была применена к данным 69 штаммов кишечной палочки (Escherichia coli), в результате чего были выделены сотни потенциальных иммунных белков.

Лабораторная проверка и новые открытия

Для проверки точности предсказаний были выбраны 94 системы, не похожие на известные защитные механизмы. Эти гены были синтезированы, внедрены в уязвимый штамм кишечной палочки и подвергнуты воздействию 24 различных вирусов. Лабораторные тесты показали, что 42 из 94 систем (45%) успешно защищали бактерии от фагов. Были идентифицированы 15 белковых доменов, ранее не связанных с иммунитетом, например, металлофосфатазы и HAD-подобные фосфатазы. Около половины новых защитных генов функционируют вне классических «островков защиты», часто находясь в мобильных генетических элементах, таких как плазмиды.

Эволюционные связи и разнообразие защитных систем

Одна из обнаруженных систем (DS-8) содержит фрагмент, схожий с человеческим белком SMPDL3A, который у людей участвует во врожденном иммунном ответе, что свидетельствует о глубоких эволюционных связях между защитными механизмами бактерий и человека. Другая система реализует принцип «токсин-антитоксин»: при проникновении вируса в клетку запускается механизм быстрого самоуничтожения, предотвращая размножение фага и защищая остальную колонию.

Масштабное применение алгоритма

Применение модели к тысяче случайных геномов других микроорганизмов позволило выявить более 5200 новых потенциальных защитных систем, из которых свыше 3000 не имеют структурных совпадений с ранее изученными белками.

Значение исследования

Результаты показали, что бактерии обладают обширным и структурно разнообразным арсеналом защиты от вирусов. Дальнейшее изучение найденных систем позволит более детально понять процессы эволюции иммунитета от прокариот до высших животных и проследить динамику противостояния между вирусами и микроорганизмами.